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近30年来，科学家在抗生素研发上近乎停滞，有的多是修修补补。如今，加拿大科研团队从其实验室技术员家的后院花园土壤中，发现了一种全新作用机制的抗生素候选分子，未来有望对抗超级细菌。
撰文 | 李(li)娟(juān)
自上世纪90年代以来，一直没有全新类别的抗生素进入临床应用。2025年3月26日，《自然》（Nature）杂志报道了一项来自加拿大麦克马斯特大学的研究。研究团队从土壤中分离出一种能对抗“超级细菌”的全新作用机制的抗生素——Lariocidin（LAR）。
实验表明，LAR具有广谱活性、低耐药性和良好的安全性。“LAR的化学结构完全不同于现有抗生素，其作用靶点位置新颖，不会与其他抗生素产生交叉耐药性，这意味着它能够有效杀灭对其他抗生素产生耐药的‘超级细菌’。”该研究第一作者Manoj Jangra对笔者介绍。
细菌的抗生素耐药性是全球最大的公共卫生威胁之一。据报道，2021年全球110万人的死亡与此有关，2050年这一数字可能会增加到190万人。然而，新型抗生素的发现难度很大，其研发也缺乏支持资金。LAR的发现为解决日益严重的耐药性问题带来了新希望。
LAR的发现：花园土壤里的宝藏
Manoj Jangra的研究工作是在加拿大麦克马斯特大学Gerry Wright研究员的实验室开展。他们把从世界各地收集的土壤样本带回实验室后，利用琼脂平板技术分离培养土壤中的细菌。LAR发现自该实验室技术员家后院花园的普通土壤中，其人住在加拿大汉密尔顿市。
经过约一年的培养——这一时长足以让生长缓慢的细菌显现，避免遗漏——他们成功分离出单个细菌菌落。随后，他们对这些菌落进(jìn)行(xíng)筛(shāi)选(xuǎn)，检(jiǎn)测(cè)其(qí)是(shì)否(fǒu)能(néng)产(chǎn)生(shēng)抑(yì)制(zhì)其(qí)他(tā)致(zhì)病(bìng)菌(jūn)生(shēng)长(zhǎng)的(de)化(huà)学(xué)物(wù)质(zhì)。
他(tā)们(men)测(cè)试(shì)用(yòng)的(de)致(zhì)病(bìng)菌(jūn)是(shì)一(yī)种(zhǒng)高(gāo)耐(nài)药(yào)性(xìng)的(de)鲍(bào)曼(màn)不(bù)动(dòng)杆(gān)菌(jūn)（Acinetobacter baumannii），该(gāi)菌(jūn)已(yǐ)被(bèi)世(shì)界(jiè)卫(wèi)生(shēng)组(zǔ)织(zhī)（WHO）列(liè)为(wèi)新(xīn)抗(kàng)生(shēng)素(sù)研(yán)发(fā)的(de)关键目(mù)标病原体之一。
筛选结果显示，一种泛菌属的菌株（Paenibacillus Sp. M2）对鲍曼不动杆菌具有强大的抑制效果。泛菌属细菌在土壤中很常见，但并非所有菌株都能产生LAR。从该细菌中分离LAR并不容易，主要难点在于该细菌还会产生另一种知名抗生素——粘菌素。粘菌素用于临床治疗多重耐药革兰氏阴性菌引发的重症感染。LAR的特性因此被粘菌素所掩盖。
“为此，我采用了多种纯化策略，成功将这一新型抗生素与已知化合物分离——这个过程就像在嘈杂的音乐派对上识别出单一乐器的旋律。最终，我们锁定了这个小分子套索肽（lasso peptides）。”Manoj Jangra表示。
之所以被称为套索肽，是因为LAR的分子结构形似“活结”，就像西部牛仔使用的套索（lasso）一样，其分子一端形成环状，另一端像套索绳般穿过该环。这是一种高度稳定的空间结构，不易被降解。有趣的是，其衍生物LAR-B具有套索肽家族首个“双套索”结构，这种超稳定架构为后续药物设计提供了新模板。
LAR（a）和LAR-B（c）套索肽的示意图 | 图源：Nature
LAR的作战策略：全新靶点、双重杀伤
LAR的杀菌能力具有广谱特征。这项最新研究显示，其对革兰氏阳性菌、阴性菌甚至结核分枝杆菌均有效。那么，LAR是如何杀灭耐药细菌的？
首先，我们需要知道细菌耐药是如何发生(shēng)的(de)。简(jiǎn)单(dān)来(lái)说(shuō)，细(xì)菌(jūn)生(shēng)产(chǎn)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)的(de)“工(gōng)厂(chǎng)”是(shì)核(hé)糖(táng)体(tǐ)，许(xǔ)多(duō)抗(kàng)生(shēng)素(sù)（如(rú)四(sì)环(huán)素(sù)、红(hóng)霉(méi)素(sù)）正(zhèng)是(shì)通(tōng)过(guò)干(gàn)扰(rǎo)核(hé)糖(táng)体(tǐ)来杀菌。然而，细菌可以通过改变核糖体结构，让抗生素无法与其精准结合；或者产生降解酶，直接破坏抗生素分子。再者，长期滥用抗生素让细菌不断进化耐药性，并通过基因交换迅速传播。
LAR杀灭耐药细菌的优势体现在以下两点。其一，LAR作用于一个全新靶点。与现有抗生素攻击蛋白质合成的核糖体常规位点不同，LAR靶向细菌核糖体亚基上一个从未被开发的“盲区”，因此不受常见耐药机制（如rRNA甲基化、药物修饰酶）的影响。其二，LAR能对细菌进行双重杀伤。它既能阻断细菌蛋白质生产过程，又能诱导遗传密码错译，即“让细菌自产毒蛋白而亡”。
“这就像发现了敌人防御体系的漏洞，LAR的进攻路线是细菌从未遭遇过的。”Manoj Jangra解释说，“LAR与细菌核糖体的互作方式，能有效规避现有耐药机制。我们有理由相信，如果它将来进入临床，临床耐药风险会很低。”
重大突破，但距临床应用还较远
LAR的发现印证了自然界仍是创新药物的宝库。这项新研究发现，多种细菌（如变形菌、芽孢杆菌、放线菌）的基因组均携带合成LAR类似物的基因簇，且关键结构高度保守，说明这类分子在抗菌防御中具有重要功能。
值得一提的是，尽管LAR对细菌蛋白质合成具有强效抑制作用，但其对真核细胞蛋白质翻译的影响极小，这与其低细胞毒性相一致。
到目前为止，研究者只在有限数量的大腿感染小鼠模型进行了测试。它在测试模型中效果极佳，所有接受LAR治疗的小鼠都健康活着，而未治疗的对照组小鼠则因感染在24-48小时死亡。
“我们目前正在研究LAR及其衍生物的详细药理学。”Manoj Jangra对笔者表示，“我们正在从多方面尝试将LAR推向应用，比如优化其化学结构、提高合成产量等。距离LAR真正投入临床还有很长的路要走，我们要探索其剂量和副作用，临床前阶段和临床试验都很关键，可能至少还需要十年时间。”
他们将成立以LAR研究为中心的公司进行(xíng)后(hòu)续(xù)研(yán)发(fā)，期待LAR或其衍生物在将来可用于治疗由多种细菌病原体引起的各种感染，包括血液、肺部、尿路和皮肤感染。
如何打开天然抗生素发现之门
抗(kàng)生(shēng)素(sù)的(de)发(fā)现(xiàn)历(lì)程(chéng)充(chōng)满(mǎn)了(le)挑(tiāo)战(zhàn)与(yǔ)机(jī)遇(yù)。20世(shì)纪(jì)40年(nián)代(dài)，青(qīng)霉(méi)素(sù)和(hé)链(liàn)霉(méi)素(sù)的(de)问(wèn)世(shì)开(kāi)创(chuàng)了(le)医(yī)学(xué)新(xīn)纪(jì)元(yuán)，这(zhè)两(liǎng)项(xiàng)成(chéng)果(guǒ)也(yě)分(fēn)别(bié)获(huò)得(de)1945年(nián)和(hé)1952年(nián)的(de)诺(nuò)贝(bèi)尔(ěr)生(shēng)理(lǐ)或(huò)医(yī)学(xué)奖(jiǎng)。但(dàn)好(hǎo)景(jǐng)不(bù)长(zhǎng)，随(suí)着(zhe)细(xì)菌(jūn)耐(nài)药(yào)性(xìng)的(de)快(kuài)速(sù)进(jìn)化(huà)，这(zhè)些“神奇药物”的有效期越来越短。到了60年代，从传统可培养微生物中发现新抗生素的“黄金时代”逐渐落幕。
目前，临床使用的大多数抗生素都源自土壤微生物。这是因为土壤本身就是一个微生物的“战场”，里面住着无数的细菌、真菌，它们为了生存都得抢地盘。于是，为了打败对手，这些微生物就进化出了厉害的“武器”——抗生素，用它来干掉竞争对手。不同的地方、不同的土壤，住着不同的微生物，每种微生物都可能造出不一样的抗生素。这种多样性，让土壤成了抗生素发现的“金矿”。
然而，99%的土壤微生物无法在实验室标准条件下培养，现有抗生素多来自已被反复筛选的少数微生物类群，大量潜在资源仍处(chù)于“隐身”状态。新型抗生素LAR的发现告诉我们，只要给土壤微生物足够的“耐心”，许多“害羞”但有用的微生物就会现身。
此外，微生物培养技(jì)术(shù)的(de)创(chuàng)新(xīn)也(yě)为(wèi)新型抗生素的发现带来转机，比如Teixobactin（2015年《自然》杂志报道）和Clovibactin（2023年《细胞》杂(zá)志报道）。二者的发现得益于一种创新的微生物培养技术——iChip（In Situ Cultivation Chip），该技术在接近微生物天然生长环境的条件下，最大限度地保留其生态特征，旨在培养出土壤等环境样本中的“难培养”细菌，并提取和鉴定潜在的抗生素。
Teixobactin和Clovibactin都靶向细菌细胞壁合成这一保守机制，对MRSA等耐药革兰氏阳性菌表现出强效活性，且不易诱发耐药性。不过，这两种抗生素也存在局限：它们对革兰氏阴性菌无效。相比之下，LAR类抗生素展现出更广谱的抗菌活性，能同时对抗革兰氏阳性和阴性菌（详细对比见下表）。这一差异提示抗生素发现技术需要保持多元化，不同的技术路线可能带来独特的抗生素分子，为抗击耐药菌提供多样化的“武器库”。
三(sān)种(zhǒng)新(xīn)发(fā)现(xiàn)的(de)天(tiān)然(rán)抗(kàng)生(shēng)素(sù)对(duì)比(bǐ)图(tú) | 图(tú)源(yuán)：本(běn)文作(zuò)者(zhě)
这(zhè)些(xiē)发(fā)现(xiàn)告(gào)诉(su)我(wǒ)们(men)，大(dà)自(zì)然的土壤中仍蕴藏着大量“未培养”的微生物资源，它们可能是下一代抗生素的宝库。通过改进技术和探索微生物生态，我们有望打开这个宝库的大门，继续与耐药菌的进化赛跑。
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